抗击转移性去势抵抗性前列腺癌的新武器！最新研究：大麻二酚通过调节色氨酸分解代谢抑制mCRPC的进展和复发

前列腺癌是全球老年男性中最常见的癌症之一，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种具有高度侵袭性的前列腺癌表型，目前尚无有效的治疗方法。色氨酸的氧化分解代谢在肿瘤发生过程中起着重要作用，吲哚胺-2,3-双加氧酶-1（IDO1）是色氨酸分解代谢的关键酶，其异常调节与多种癌症的发生和发展有关。大麻二酚（CBD）是一种非精神活性的植物大麻素，已被证明具有抗肿瘤活性，但其在前列腺癌中的作用机制尚不清楚。

近日，美国路易斯安那州立大学Khalid A. El Sayed研究团队在ACS Pharmacology & Translational Science发表了题为Cannabidiol Suppresses Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Progression and Recurrence through Modulating Tryptophan Catabolism的研究论文，发现CBD可通过调节色氨酸分解代谢抑制mCRPC的进展和复发，为mCRPC的治疗提供了新的潜在治疗策略和药物靶点。

1.CBD与IDO1的分子对接

CBD与IDO1晶体结构对接结果显示，CBD采用扩展构象填充底物结合口袋，其化学结构可分为头、体、尾三部分，结合模式由极性和疏水相互作用主导，计算结合自由能为-8.63 kcal/mol，表明CBD可能对IDO1有抑制作用，为后续研究提供了理论基础。

图 1.CBD与IDO1的结合模式

2.CBD对前列腺癌细胞的影响

细胞活力：采用0.2 - 8 μM 的CBD处理多种人前列腺癌细胞系，通过MTT法检测发现，CBD对细胞活力有着显著影响。这为后续CBD的迁移和克隆形成实验提供了亚毒性处理剂量，同时也验证了IDO1可作为mCRPC增殖的分子靶标。

细胞克隆形成：用0.2 - 3 μM的CBD处理前列腺癌细胞系，通过集落形成实验发现，CBD能有效抑制细胞克隆形成，且与远处复发的抑制相关。

细胞迁移：用2.0和4.0 μM的CBD处理mCRPC CWR-R1ca细胞，通过迁移实验发现在16小时的处理期间，分别有41.8%和58.1%的显著抑制作用。

图 2.CBD 处理对PC细胞系增殖、克隆形成和迁移的影响

细胞中IDO1和AhR表达：通过Western blotting实验发现，IDO1在CRPC细胞（如CWR-R1ca和PC-3）中高表达，在雄激素非依赖性DU-145细胞中低表达；AhR在CRPC细胞（如CWR-R1ca和CWR-22Rv1）中表达水平最高，非肿瘤性前列腺上皮细胞RWPE-1中IDO1和AhR表达很低。

CBD对mCRPC CWR-R1ca细胞中IDO1和AhR表达的影响：用6和10 μM的CBD处理CWR-R1ca细胞18小时，通过Western blotting分析发现，CBD显著抑制IDO1和AhR的蛋白表达水平。与对照组相比，IDO1表达分别降低25%和52.3%，AhR表达分别降低33.7%和49.4%。

IDO1敲低对CWR-R1ca细胞的影响：在CWR-R1ca细胞中敲低IDO1基因，结果显示IDO1-KD细胞的IDO1表达水平降低约70.6%，克隆形成能力显著抑制约57.2%，迁移能力显著抑制（58.9%）。这再次验证了IDO1对mCRPC CWR-R1ca细胞克隆形成和迁移的重要性以及使远处复发的分子靶标。

图 3.IDO1 敲低对mCRPC CWR-R1ca PC细胞系克隆形成性和迁移能力的影响

3.CBD对前列腺癌小鼠模型的影响

对肿瘤进展的影响：在裸鼠体内建立mCRPC CWR-R1ca-Luc细胞移植瘤模型，给予15 mg/kg的CBD口服30天，结果显示CBD显著降低肿瘤进展，抑制率为46.7%，减少肿瘤转移，降低小鼠血浆中Kyn水平，减少肿瘤组织中IDO1表达。

图 4.在30天内每日口服CBD 15 mg/kg对裸鼠mCRPC CWR-R1ca-Luc细胞进展的影响

对肿瘤复发的影响：在裸鼠体内建立手术切除原发肿瘤后的复发模型，给予15 mg/kg的CBD口服45天，结果显示CBD成功预防了100%的局部复发，有效抑制远处复发，降低小鼠血浆中Kyn水平，减少肿瘤组织中IDO1表达，且未观察到明显不良反应，初步显示CBD的安全性和有效性。

图 5.在45天内每日口服CBD 15 mg/kg对裸鼠mCRPC CWR-R1ca-Luc细胞局部和远处复发的抑制作用

总体而言，本研究发现CBD可通过调节色氨酸分解代谢抑制mCRPC的进展和复发。在分子层面，CBD与IDO1存在特定结合模式，能抑制其活性，并降低前列腺癌细胞中IDO1和AhR的表达，影响细胞活力、克隆形成和迁移能力。体内实验表明，CBD口服给药可显著抑制mCRPC细胞在裸鼠体内的肿瘤进展和复发，降低肿瘤组织中IDO1表达以及小鼠血浆中Kyn水平，且未出现明显不良反应。这一研究结果为mCRPC的治疗提供了新的潜在治疗策略和药物靶点，同时也为CBD在癌症治疗中的应用提供了进一步的理论依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ethar A. Mudhish, Hassan Y. Ebrahim, Iman E. Helal, Abdullah T. Alhowiriny, and Khalid A. El Sayed. Cannabidiol Suppresses Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Progression and Recurrence through Modulating Tryptophan Catabolism. ACS Pharmacology & Translational Science. DOI: 10.1021/acsptsci.4c00448